Реферат
Тема: ФАРМАКОКИНЕТИКА СРЕДСТВ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ
ПРИ АНЕСТЕЗИОЛОГИЧЕСКОМ ПОСОБИИ
План
Вступление
Возможно вы искали - Реферат: Фармакокинетические факторы в анестезиологии
Фармакокинетика средств, применяемых в анестезиологии
Внутривенные анестетики, снотворные, анальгетики
Мышечные релаксанты
Список литературы
Вступление
В настоящей работе рассматриваются вопросы частной фармакокинетики в самом общем виде, кинетика отдельных препаратов в качестве примеров.
Похожий материал - Реферат: Фармакологическая иммунокоррекция у детей, часто и длительно болеющих острыми респираторными инфекциями
Ингаляционные анестетики.
Важное место в практической работе анестезиолога занимают ингаляционные анестетики.
Фармакокинетика средств, применяемых в анестезиологии
Описание фармакокинетики ингаляционных анестетиков, как и построение математических моделей, облегчает тот факт, что их потребление, распределение и элиминация с определенными оговорками подчиняются тем же закономерностям, что и движение жидкости в системе цилиндрических контейнеров, соединенных трубками. Объем содержащейся в контейнерах воды представляет количество паров анестетика. Контейнеры соответствуют различным органам и тканям и представляют собой аккумулирующие емкости для анестетиков (их можно рассматривать и как секторы). По трубкам происходит доставка анестетика в легкие (вентиляция) и от легких в ткани (кровообращение). Внутренние органы (сердце, мозг, печень, почки, кишечник) имеют небольшой объем и, следовательно, небольшую аккумулирующую емкость, чему соответствует небольшой контейнер. Но они получают богатое кровоснабжение, что отражено в виде толстой трубки. Мышцы имеют большой объем и умеренное кровоснабжение, чему соответствует узкая трубка. Наконец, жировая ткань имеет умеренный объем, но большую аккумулирующую емкость, так как ингаляционные анестетики лучше растворяются в жирах, чем в воде. Этому соответствует большой контейнер, а плохое кровоснабжение выражено очень узкой трубкой.
Используя описанную схему, можно представить себе такую последовательность событий. Когда открывают кран, вода через трубку начинает перетекать в контейнер, соответствующий легким, в котором ее уровень повышается. Аналогично этому при включении испарителя анестетик благодаря вентиляции поступает в легкие, где его напряжение (парциальное давление) начинает повышаться. Из легких анестетик с кровью поступает во все ткани. Благодаря большой трубке в маленьком контейнере ("внутренние органы") напряжение анестетика растет быстро параллельно увеличению его напряжения в легких. В отличие от этого большой контейнер ("мышцы") снабжается маленькой трубкой, в связи с чем в мышцах напряжение растет медленно и значительно отстает от такового в легких. Эта закономерность еще более выражена при распределении анестетика в жировой ткани.
Если бы анестетик не подвергался метаболическим превращениям, то, в конце концов, во всех тканях было бы достигнуто напряжение, соответствующее постоянной вдыхаемой концентрации. Для большинства анестетиков такое уравнивание (или близкое к равновесию состояние) действительно наступает, поскольку метаболическая трансформация ингаляционных анестетиков (за исключением трихлорэтилена) незначительна. На скорость достижения равновесия может влиять величина вдыхаемой концентрации: чем выше концентрация, тем скорее наступает уравнивание. Однако этот эффект становится ощутимым только при очень высокой концентрации, поэтому сказанное практически касается только закиси азота.
Очень интересно - Контрольная работа: Фармакологические свойства гастродии высокой (пузатка)
Определенное влияние на описанный процесс оказывают физико-химические свойства анестетиков, в частности их растворимость в крови и тканях. В соответствии с коэффициентом растворимости Оствальда (он ниже 1 для всех газообразных анестетиков и выше - для всех парообразных) растворимость закиси азота и циклопропана низкая, изофлурана, энфлурана и фторотана - высокая, а хлороформа, трихлорэтилена, метоксифлурана и диэтилового эфира - очень высокая. Растворимость перечисленных анестетиков в воде тканей соответствует или даже выше их растворимости в крови. Растворимость анестетиков в жировой ткани существенно превышает этот показатель для крови.
Как же влияет растворимость анестетиков на процессы их потребления и распределения? Анестезиолога интересует не столько факт достижения полного равновесия, сколько напряжение анестетика в мозге и других органах.
При применении таких высокорастворимых анестетиков, как метоксифлуран и диэтиловый эфир, равновесие достигается крайне медленно и требует нескольких дней и даже недель до полного завершения. В связи с этим возникает вопрос, как вообще возможно введение в анестезию с помощью препаратов, обладающих такой высокой растворимостью. Ответ достаточно прост: для введения в анестезию используют вдыхаемую концентрацию, которая во много раз выше требующейся мозгу для возникновения состояния анестезии. После достижения необходимой глубины анестезии анестезиолог снижает вдыхаемую концентрацию. Более того, для поддержания постоянной концентрации в крови напряжение анестетика во вдыхаемом газе следует и далее постепенно снижать. Это рассуждение применимо (хотя и в меньшей степени) к таким удовлетворительно растворимым агентам, как фторотан и энфлуран.
Влияние растворимости анестетиков и различия в достижении равенства концентраций в отдельных регионах обусловливают и другие явления. При применении высокорастворимых препаратов система обладает выраженной инерцией и изменения вдыхаемой концентрации вызывают лишь небольшие сдвиги напряжения анестетика в легких и мозге. Иная ситуация возникает при использовании анестетика низкой растворимости: изменения вдыхаемой концентрации быстро сопровождаются почти равным сдвигом напряжения в легких и мозге, что позволяет анестезиологу легко контролировать концентрацию в мозге и, следовательно, глубину анестезии.
Наконец, при выходе больного из состояния анестезии этот процесс идет быстрее в случае применения анестетиков малой растворимости и, наоборот, весьма продолжителен при использовании препаратов хорошей, особенно высокой, растворимости.
Вам будет интересно - Курсовая работа: Фармакологический анализ копытня европейского
Необходимо также указать ряд других факторов, существенно влияющих на фармакокинетику ингаляционных препаратов: питание больного (величина жировых депо), его возраст (при прочих равных условиях введение в анестезию и выход из нее у детей осуществляются быстрее, чем у взрослых), контур наркозного аппарата, изменения вентиляции и кровообращения. Если опустить детали, то можно сказать, что между объемом вентиляции и скоростью изменения концентрации анестетика во внутренних органах (прежде всего в мозге) существует прямая зависимость: при увеличении объема вентиляции ускоряется введение в анестезию, быстрее наступают изменения концентрации в периоде поддержания; при уменьшении объема вентиляции происходит обратное. С другой стороны, любое уменьшение кровотока к внутренним органам и тканям, за исключением мозга, снижает доставку к ним анестетика. Концентрация препарата в легких повышается, что сопровождается увеличением напряжения анестетика в мозге. В связи с этим при синдроме малого сердечного выброса с сохранением мозгового кровотока анестезия наступает быстрее, а в периоде поддержания при той же вдыхаемой концентрации происходит углубление анестезии. Напротив, высокий сердечный выброс, как ни парадоксально, может удлинить период введения.
Внутривенные анестетики, снотворные, анальгетики
Барбитураты.
Первая версия о коротком действии тиопентал-натрия была основана на его быстрой элиминации из организма. Однако совершенствование метода определения барбитуратов в крови заставило изменить эту точку зрения. Прежде всего было установлено, что период полувыведения тиопентал-натрия после внутривенной инъекции однократной дозы составляет 4,6 ч, что слишком много для объяснения короткого действия препарата. Как было показано в дальнейшем, хорошая растворимость тиопентал-натрия в липидах в сочетании с высокой интенсивностью мозгового кровотока приводит к быстрому проникновению препарата в ЦНС. Быстрое прекращение его действия было объяснено перераспределением препарата из мозга в жировую ткань, обладающую большим объемом для тиопентал-натрия, но со значительно меньшим, чем в ЦНС, кровоснабжением. Описанная интерпретация течения анестезии тиопентал-натрием была одной из первых и удачных попыток фармакокинетического анализа клинического действия лекарственного препарата.
Успехи аналитической техники позволили уточнить кинетику тиопентал-натрия. Пик концентрации его в плазме после болюсной инъекции наступает уже в течение одного кругооборота крови. Одновременно вступают в действие две фазы распределения. Полупериод быстрого распределения (Т1/2 а) колеблется от 2 до 4 мин, а полупериод медленного распределения (Т12 бета) составляет 45-60 мин. С большей долей вероятности можно предположить, что фаза быстрого распределения характеризует уравновешивание центрального сектора, обладающего богатой васкуляризацией, с более медленно уравновешиваемым небольшим сектором (возможно, скелетные мышцы). Именно в этой фазе наступает пробуждение после введения однократной небольшой дозы тиопентал-натрия. Через 12-17 мин начинает преобладать фаза медленного распределения, которая отражает уравновешивание двух упомянутых секторов с третьим, еще более медленно уравновешиваемым (очевидно, жировые депо). Эта фаза длится 2-4 ч до наступления терминальной фазы элиминации.
Как показали исследования, период полувыведения тиопентал-натрия составляет 10-12 ч (для доз, не превышающих 2 г), причем элиминация происходит по типу реакции первого порядка. При дозе выше 2 г элиминация препарата идет по типу процесса нулевого порядка, т.е. скорость ее не зависит от дозы. Эти особенности кинетики тиопентал-натрия могут оказаться важными для понимания продолжительности его действия при использовании его в качестве антигипоксанта в больших дозах.
Похожий материал - Контрольная работа: Фармакология
Из сказанного очевидна важность для характеристики фармакокинетики тиопентал-натрия учета особенностей его элиминации, которая, как и для других лекарственных средств, определяется двумя факторами - клиренсом и объемом устойчивого распределения. Клиренс препарата почти полностью зависит от метаболизма в печени. Данное обстоятельство объясняется тем, что высокая жирорастворимость тиопентал-натрия ведет к энергичной реабсорбции его в почках. С мочой при этом выделяется лишь незначительное количество неизмененного препарата. Установлено, что общий клиренс тиопентал-натрия колеблется от 1,6 до 4,3 мл/ (кг х мин). Происходящие в печени обменные превращения препарата обусловлены главным образом окислением, результатом которого служит образование углекислого тиопентала - фармакологически неактивного соединения. Лишь небольшое количество препарата подвергается десульфуризации с образованием фармакологически активного этаминала, который впоследствии подвергается метаболической инактивации. Через 15 мин после введения 0,5-1,25 г тиопентал-натрия в крови можно обнаружить только небольшое количество этаминала. Однако следует иметь в виду, что использование в течение 2-3 дней больших доз тиопентала (300 - 500 мг/кг) может сопровождаться образованием этаминала в довольно высокой концентрации.
При однократном болюсном введении тиопентал-натрия прекращение его наркотического эффекта связано главным образом с его перераспределением из мозга в мышцы и жир, а не с метаболической трансформацией, которая через 1 мин после инъекции составляет 14%, а через 15 мин - только 18%. Интенсивное распределение тиопентал-натрия объясняется его высокой жирорастворимостью (устойчивый объем распределения составляет от 1,3 до 3,3 л/кг).
Некоторые другие препараты, используемые для внутривенной анестезии, также имеют большой объем распределения (кетамин - 3 л/кг, фентанил и морфин - 3-5 л/кг).
Тиопентал-натрий обладает умеренной способностью к связыванию с белками, особенно альбуминами (свободная фракция составляет 15-25%). С одной стороны, увеличение свободной фракции (в частности, при уменьшении количества альбуминов или захвате их связей другими лекарственными средствами) соответственно акцентирует его фармакологический эффект (на мозг) и побочные действия (на сердечно-сосудистую систему). С другой стороны, при увеличении свободной фракции препарата усиливается его перераспределение из мозга в другие ткани и укорачивается анестезия. Понимание описанных особенностей фармакокинетики тиопентал-натрия позволяет усилить или изменить его действие на фоне сопутствующих заболеваний (например, потребность в меньшей дозе для достижения того же эффекта на фоне гипопротеинемии, при нарушениях функции печени, у больных пожилого возраста и т.д.).