Родился в Казани в семье партийных работников (родители репрессированы в конце 30-х гг.), в детстве несколько лет провел в Магадане, куда была сослана его мать Евгения Гинзбург (автор впоследствии написанной и получившей широкую известность книги "Крутой маршрут"). Закончил в 1956 г. Ленинградский медицинский институт, до 1960 г. работал врачом в больницах. Печатается с 1959 г. Известность писателю принесла повесть "Коллеги" (1960), много раз переиздававшаяся, получившая также воплощение на сцене и на экране. Эта и вслед за нею появившиеся повести "Звездный билет" (1961) и "Апельсины из Марокко" (1963), роман "Пора, мой друг, пора" (1964) упрочили за Аксеновым славу одного из лидеров "молодой прозы", заявившей о себе на рубеже 1950—60-х гг. (А. Гладилин, А. Кузнецов, Э. Ставский). Произведения Аксенова вызвали в критике бурную полемику, так как в них заострялось внимание на проблемах периода "оттепели" и прежде всего — на извечном конфликте поколений, который обретал особенно резкие формы в условиях характерного для того времени процесса отрицания тоталитарного прошлого. Как нельзя более соответствовали тогдашней духовной жизни общества и исповедальный характер прозы Аксенова, и преимущественное — сочувственное — внимание писателя к внутреннему миру, психологии и даже сленгу молодого поколения: в это время он становится одним из наиболее активно печатающихся авторов журнала "Юность", в течение нескольких лет являясь членом его редколлегии. Появление в 1968 г. повести "Затоваренная бочкотара" свидетельствует об изменении направления эстетических поисков писателя, выходящего теперь, по его словам, к тотальной сатире: здесь открывается удивительная нелепость мира, в котором живут персонажи повести, названной Аксеновым "сюрреалистической вещью".
Изменение творческой позиции Аксенова свидетельствовало не только о собственно художественных поисках писателя, отказывавшегося теперь в своих произведениях от принципа правдоподобия, предпочитая ему изображение "иллюзии действительности"; сами эти изменения были вызваны крепнущим у писателя убеждением в том, что "действительность так абсурдна, что, употребляя метод абсурдизации и сюрреализма, писатель не вносит абсурда в свою литературу, а, наоборот, этим методом он как бы пытается гармонизировать разваливающуюся, как помойная яма, действительность...". С этого времени критика в адрес Аксенова и его произведений становится все более резкой и даже сокрушительной, когда она звучала из уст руководителей партии и государства (например, Н. С. Хрущева). Нападки вызывала даже форма, к которой обращается теперь Аксенов, воспринимаемая как несоветская и ненародная: так была оценена, в частности, поставленная в театре "Современник" пьеса Аксенова "Всегда в продаже", свидетельствующая о переходе ее автора на авангардистские позиции в искусстве. Положение Аксенова еще более осложнилось, когда (в 1977—1978 гг.) его произведения начали появляться за рубежом (прежде всего в США). Тогда же, в 1979 г., Аксенов вместе с А. Битовым, Вик. Ерофеевым, Ф. Искандером и Е. Поповым выступил составителем и автором альманаха "Метрополь", объединившего писателей, отмежевавшихся от социалистического реализма. Так и не изданный в советской подцензурной печати, альманах тогда же был издан в США. Он немедленно был подвергнут критике, некоторые его авторы были исключены из Союза писателей, а сам Аксенов 22 июля 1980 г. уехал в США и вскоре был лишен советского гражданства. В Вашингтоне выходят написанные им в России, но впервые публикуемые лишь после отъезда писателя в Америку романы "Ожог" (1968—1969, 1980), "Остров Крым" (1977, 1981), "Золотая наша железка" (1980), "Бумажный пейзаж" (1983), "Право на остров" (1983), "Скажи изюм" (1985), "В поисках грустного бэби" (1986). В 1993—1994 гг. в России была опубликована его "Московская сага" в трех книгах. Вскоре после переезда в США Аксенов вместе с тем начинает преподавать русскую литературу в одном из вашингтонских университетов. После возвращения ему в 1990 г. гражданства Аксенов часто приезжает в Россию, его произведения (кроме названных выше, "Мой дедушка—памятник", 1991; "Рандеву", 1992) печатаются здесь (в том числе в журнале "Юность"), выходит собрание его сочинений. Но переселяться на родину Аксенов не собирается.
Аксенов начинал с изображения скептически настроенной по отношению к тогдашней советской действительности молодежи с характерным для нее нигилизмом, стихийным чувством свободы, интересом к западной музыке и литературе — со всем, что противостояло выработанным старшим поколением духовным ориентирам. К середине 60-х гг. усиливается философская насыщенность прозы Аксенова, размышляющего о причинах неудачи "оттепели", о неустойчивости психологии человека, именно с нею связывавшего свои лучшие надежды. Обращение к такой личности способствовало перестройке индивидуальной творческой манеры писателя, соединяющего теперь в пределах одного произведения реальное и ирреальное, обыденное и возвышенное. Особенно искусно разные планы соединяются в программном для того времени произведении Аксенова романе "Ожог"— наиболее удачной попытке писателя полномасштабно изобразить жизнь российской интеллигенции на переломе 60—70-х гг. Герои романа, каждый из которых одержим своей творческой идеей, находятся в состоянии трагического разлада с существующей в их стране системой: стремление укрыться от нее оказывается тщетным. Облик и поведение героев романа определяются их противостоянием порожденной этой системой толпе, которой чуждо все высокое, светлое. Выход для них писатель видит в устремлении к Богу, в духовном прозрении. Гипотетическую ситуацию рассматривает Аксенов в романе — явно обладающем признаками антиутопии —"Остров Крым", где подвергается проверке модная идея о мессианской роли России: идея эта доводится здесь до логического завершения, обнажающего ее чудовищный смысл. Произведения, написанные им в эмиграции (и более всего — "Московская сага"), убеждают в том, что жизнь родной страны, происходящее в ней продолжает оставаться в центре его внимания: уехав из России, Аксенов остается писателем истинно русским.